Aunque las nuevas infecciones por el VIH se han reducido a la mitad desde el pico de 1997, los datos recientes muestran que el número de personas infectadas seguirá aumentando a menos que se implementen estrategias preventivas más eficaces. Al contrario de lo que sucedió con la vacuna anti-Covid-19, los problemas de una vacuna anti-VIH se relacionan menos con la cuestión de la elección de la plataforma de la vacuna que con la caracterización del antígeno de la vacuna.
Así, es claro que la alta tasa de mutación, la mayor adaptabilidad conformacional y las modificaciones de inmunogenicidad provocadas por la glicosilación de la proteína de la cubierta son frenos importantes para la inducción de una respuesta vacunal efectiva.
Mientras que en el pasado las estrategias vacunales oscilaban entre inducir una respuesta humoral y favorecer una respuesta celular, actualmente existe un amplio consenso en la comunidad científica sobre el hecho de que las futuras estrategias deberían ser capaces de desencadenar estos 2 tipos de respuesta. Sin embargo, los esfuerzos recientes se han centrado en inducir una respuesta de anticuerpos, ya sea neutralizante o no .
Puntos fuertes
: el ensayo tailandés RV144 demostró que una estrategia de vacuna anti- VIH heteróloga de “primación y refuerzo” (vacuna de proteína y vector viral) hizo posible obtener una protección del 31 % contra la infección.
– El estudio de los correlatos de protección, en este ensayo, mostró que la protección parecía estar basada en la inducción de anticuerpos no neutralizantes dirigidos contra el bucle V1/V2 de la proteína Env, estos anticuerpos con actividad ADCC.
– Desafortunadamente, los ensayos de fase IIb/III (HVTN702 y HVTN705) realizados en África no pudieron confirmar los resultados obtenidos en el ensayo RV144. Actualmente se están analizando las razones exactas de estos fallos.
– La descripción de los mecanismos que contribuyen a la inducción de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro post-infección ha permitido la conceptualización de ensayos clínicos dirigidos a la inducción de dichos anticuerpos post-vacunación.
La prueba tailandesa RV144 y las pruebas posteriores a Tailandia
En 2009, por primera vez, un ensayo de vacunación anti-VIH realizado en Tailandia, el ensayo RV144, mostró resultados positivos con un efecto protector del 31,2% al final del ensayo, es decir, 3 años después de la última vacunación, y 61 % 1 año después de este . Si bien varios ensayos anteriores se habían basado únicamente en el uso de proteínas de la envoltura , la estrategia de la vacuna utilizada en el ensayo RV144 se basó en una combinación heteróloga de “primación-refuerzo” y la proteína AIDSVAX B/E ya utilizada en la prueba VAX003 , así como un vector viral del tipo poxvirus (ALVAC-HIV—vCP2438) que codifica las proteínas Gag, Pol y Env (ver tabla I) .
Esta combinación pudo inducir una amplia respuesta inmune adaptativa, que combinó una respuesta celular a través del vector viral y una respuesta humoral a través del uso de una proteína de envoltura. Este importante ensayo en términos del número de voluntarios incluidos no había sido diseñado para analizar la respuesta inmune en detalle. Los resultados alentadores obtenidos han llevado, por un lado, a intentar describir mejor uno o más posibles correlatos de protección y, por otro lado, a mejorar la estrategia de vacunación para aumentar la tasa y/o la duración de la protección.
Los correlatos de protección del ensayo RV144: el papel de los anticuerpos no neutralizantes
Entre los diversos parámetros inmunológicos analizados en el ensayo RV144, 2 mostraron inicialmente una correlación con la infección: el nivel de IgA anti-Env circulante se correlacionó positivamente con la infección y el nivel de anticuerpos anti-V1/V2 de Env se correlacionó negativamente con la infección. Para establecer la relevancia de este último marcador, se realizaron estudios genéticos virológicos (estudios Sieve) en las cepas virales de los pacientes de los grupos vacuna y placebo . Demostraron que las cepas de VIH-1 que correspondían a la secuencia de la vacuna y que contenían una lisina en la posición 169 del dominio V2 parecían bloqueadas por la vacunación, lo que confirma el importante papel de los anticuerpos anti-V1/V2 en protección Estos anticuerpos también han demostrado ser activos a través de su actividad ADCC. Como los ensayos VAX003 y VAX004 utilizan proteínas de envoltura similares (ver Tabla I) , los resultados inmunológicos obtenidos en estos ensayos se compararon con los del ensayo RV144 para determinar la relevancia de los correlatos de protección. A partir de estos análisis se pudo determinar que el subtipo de anticuerpo anti-V1/V2 –IgG3 en este caso– parecía ser más determinante que la tasa. Esto debe compararse con la capacidad de IgG3 para unirse al receptor del fragmento Fcg y unirse al complemento, parámetros asociados con la protección contra otras infecciones virales. Otros marcadores también se han relacionado en estudios posteriores con la protección en el ensayo RV144, como los anticuerpos anti-V3 y la puntuación polifuncional de las respuestas de los linfocitos T. Aunque quedan muchas preguntas sobre la validez de estos correlatos de protección, los resultados clínicos obtenidos han llevado a la búsqueda de ensayos clínicos con el mismo tipo de estrategia vacunal.
Los ensayos de refuerzo posteriores a RV144: ensayos HVTN 305 y HVTN 306
El objetivo del ensayo HVTN 305 fue evaluar la posibilidad de recordar respuestas anamnésicas en voluntarios que habían participado en el ensayo RV144, 6 a 8 años después de su última vacunación. Se formaron tres grupos, recibiendo, con 24 semanas de diferencia, 1 ó 2 vacunas RV144 (Tabla I) . Se observó que un refuerzo con la proteína AIDSVAX B/E sola o en combinación con ALVAC-HIV aumentó significativamente el nivel de anticuerpos anti-V1/V2 . Sin embargo, este efecto fue de corta duración y el recuerdo posterior no aumentó su magnitud. El ensayo HVTN 306 permitió incluir nuevos voluntarios que recibieron el mismo esquema vacunal que el del ensayo RV144, al que se añadió un refuerzo adicional a M12, M15 o M18, con las 2 vacunas (tabla I) . En general, el ensayo mostró que estos refuerzos mantuvieron y aumentaron las respuestas inmunitarias específicas Pitisuttithum P et al. Refuerzo tardío del régimen RV144 con AIDSVAX B/E y ALVAC-HIV en voluntarios tailandeses no infectados por el VIH: un ensayo controlado aleatorio doble ciego. Lancet HIV 2020;7(4):e238-48. .
Ensayos posteriores a RV144 realizados en África: ensayos HVTN 097, 100 y 702
El primer ensayo, HVTN 097, tuvo como objetivo estudiar la respuesta inmunológica en la población africana con el mismo diseño que el ensayo RV144 (Tabla I) . Este régimen indujo respuestas de células T CD4+ específicas de Env, anticuerpos anti-V1/V2, particularmente IgG3, y respuestas similares a ADCC significativamente más altas que las incluidas en el ensayo RV144 . El siguiente paso (ensayo HVTN 100) fue estudiar la inmunogenicidad del mismo tipo de estrategia vacunal de sensibilización y refuerzo utilizando el subtipo C en lugar del subtipo E (tabla I) Sin embargo, cabe señalar que, en este ensayo, la dosis de proteína de la envoltura fue menor que la del ensayo RV144, que el adyuvante combinado con esta proteína fue aquí MF59 y ya no aluminio, y que, siguiendo los resultados del RV306 prueba, se introdujo un refuerzo tardío en M12 (tabla I). Esta combinación de vacunas indujo una mayor frecuencia de respuestas anti-Env, en particular IgG3, y respuestas de células T CD4+ significativamente más altas en comparación con lo que se observó en RV144. Dado que la respuesta de IgG superó el umbral esperado del 63 % requerido para una eficacia de la vacuna del 50 % (calculado mediante un modelo de correlación de protección V1/V2), los resultados de este ensayo proporcionaron una base para la implementación del ensayo de fase IIb HVTN 702. las vacunas utilizadas en este ensayo fueron las mismas que las del ensayo HVTN 100 (Tabla I) . Se detuvo el 23 de enero de 2020 luego de un análisis intermedio que mostró que la estrategia era ineficaz, siendo el número de infecciones idéntico en los 2 grupos. Se han propuesto varias explicaciones para analizar la diferencia de eficacia entre los ensayos RV144 y HVTN 702. La primera fue inmunológica. Efectivamente, los estudios realizados en el modelo SIV demostraron que, si bien la combinación de vacunas utilizada en HVTN 702 sí indujo la respuesta inmunológica sistémica esperada, no se asoció con la protección frente a la infección, a diferencia de la correspondiente al ensayo RV144. Los autores de este estudio demostraron que las respuestas mucosas inducidas por los 2 tipos de combinaciones de vacunas eran diferentes, asociándose la protección inducida por las vacunas RV144 en particular con la inducción de células linfoides digestivas innatas, que producen interleucina-17, así como la de IgG mucosal anti-V2 de gp120, siendo la diferencia entre las 2 dietas para los autores relacionarla con el cambio de adyuvante. La menor cantidad de antígeno proteico (ver arriba) también se ha mencionado como un elemento que puede explicar una menor eficacia. La última explicación se refería a la diferencia en la incidencia de infección en las diferentes poblaciones de voluntarios: 0,28% por 100 años-persona en el ensayo RV144 comparado con 4% en mujeres y 1% en hombres en el ensayo HVTN 702. “Puede ser que la protección se haya excedido por completo” (Anthony Fauci).
Ensayos de vacunación en mosaico: ensayos HVTN 705 y 706
Las estrategias heterólogas prime-boost del tipo RV144 también han sido seguidas por el laboratorio Janssen, que desde hace varios años desarrolla una vacuna de vector viral basada en adenovirus. Esta vacuna se basa en el uso de un adenovirus del serotipo 26 incompetente para replicarse en humanos por la deleción del gen E1, insertándose a nivel de esta región el gen que codifica el antígeno vacunal. Este vector utilizado en el desarrollo de varias vacunas –VIH, RSV, Zika, malaria– es el de la vacuna anti-Ébola. En el modelo NHP, los ajustes en el tiempo permitieron pasar de una protección inicial del 18% usando solo este vector a una protección del 66% en asociación prime-boost con una vacuna proteica. Además de estas particulares características inmunológicas, la vacuna anti-VIH Ad26 desarrollada por Janssen tiene la particularidad de permitir la expresión de antígenos vacunales mosaico. Así, este vector no incluye, como el ALVAC de las pruebas anteriores, regiones enteras del genoma viral que codifican para Pol, Gag o Env, sino fragmentos más pequeños de diferentes subtipos del virus, generados tras análisis bioinformáticos, con el fin de producir proteínas. que contiene el número máximo de epítopos de células T potenciales.
La proteína de la cubierta usada en combinación con este vector también es diferente, disponible en forma trimérica (cf. infra) y también en forma de mosaico que comprende diferentes subtipos (Tabla II) . Si bien estas vacunas han demostrado su relevancia en ensayos de desafío viral en animales y en ensayos de fase I/II en humanos, los resultados preliminares del primero de los 2 ensayos de fase IIb realizados con esta estrategia, HVTN 705 (tabla II), acaban de se han comunicado y son decepcionantes, la vacunacion no trae ningun beneficio. Sin embargo, el ensayo HVTN 706 continúa y los resultados de este ensayo se esperan para 2024.
Ensayos posteriores a Tailandia con diferentes vectores: el ensayo PrEPVacc
El último ensayo de fase II/III que sigue al ensayo RV144 es el ensayo PrEPVacc. Si esto es parte de la misma lógica de inducción de protección basada en la inducción de anticuerpos neutralizantes y basada en el uso del mismo tipo de antígenos, estos serán expresados por diferentes plataformas y administrados en tiempos diferentes. Con base en los resultados anteriores, los patrocinadores de este ensayo propusieron el uso de una vacuna de ADN para reemplazar el vector viral y la coadministración de la vacuna proteica con él (Tabla II) . Los resultados de un ensayo de fase II permitieron demostrar, en particular, que la coadministración de vacunas proteicas permitía obtener anti-V1/V2 anti-V1/V2 más rápidamente y durante un período de tiempo más prolongado. Este ensayo también pretende dar respuesta al problema del grupo placebo y la necesaria administración de la PrEP introduciéndola sistemáticamente desde S0 hasta S26 (tabla II) .
La pista de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro
Por importantes que sean estas estrategias, no conducen a la inducción de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro, la única forma de garantizar una protección significativa a nivel individual. El trabajo realizado en cohortes de sujetos con riesgo de infección ha demostrado que los anticuerpos contra el VIH-1 ampliamente neutralizantes, bNAb), capaz de bloquear la infección de más del 90 al 95% de las cepas virales, apareció en el 1% de las personas infectadas con el VIH-1. El análisis de la generación post-infección de estos anticuerpos ha permitido contemplar la realización de estudios vacunales encaminados a inducirlos in vivo, primero en animales y ahora en humanos. Para ello, fue necesario definir la naturaleza de los antígenos para mejorar su estructura. Ahora sabemos que estos anticuerpos se generan después de una interacción entre el virus y la respuesta de los linfocitos B, las modificaciones de uno afectan la maduración del otro y viceversa. Por tanto, el uso de un solo antígeno, en este caso una proteína de la envoltura, no es suficiente para inducir la maduración de los linfocitos B capaces de producirlos. Por lo tanto, el primer punto crucial fue el de la caracterización de los antígenos, dice germline, capaz de movilizar linfocitos B vírgenes capaces de dar lugar, después de la maduración, a las células productoras de estos anticuerpos. El segundo punto es el necesario uso sucesivo de varios antígenos diferentes pero similares para imitar lo que ocurre durante la infección. En cuanto a la estructura de las proteínas, se mejoró claramente la inmunogenicidad de las proteínas de la cubierta al obtener una estructura trimérica, que es la que suele estar presente en la superficie de los viriones. Esto ha sido posible gracias a la creación de puentes disulfuro entre las proteínas de la envoltura, lo que permite obtener unas proteínas denominadas SOSIP. Finalmente, el trabajo sobre modificaciones de la glicosilación de las proteínas de la envoltura permite modificar y ocultar epítopos potencialmente distractores. Si esta línea de investigación está menos avanzada a nivel clínico, un ensayo de fase I, con muchas esperanzas, que combina la vacunación con vacunas de ARNm que codifican las proteínas eOD-GT8 60mer (germline) con la que codifica Core-g28v2 60mer (boost ) proteína, recientemente introducida (NCT05001373).
¿Qué esperar para mañana?
El desarrollo de una vacuna contra el VIH sigue siendo una tarea compleja debido a la naturaleza misma de la infección, que en el pasado ha estado plagada de esperanzas y decepciones. Actualmente, la vía más prometedora es la inducción de anticuerpos de amplio espectro. Debería verse impulsado por el éxito de la vacuna anti -Covid-19 , que ha permitido validar la relevancia de las nuevas plataformas de vacunas, que mañana serán un activo para toda la investigación de vacunas.