<\/strong>
: el ensayo tailand\u00e9s RV144 demostr\u00f3 que una estrategia de vacuna anti- VIH heter\u00f3loga de \u201cprimaci\u00f3n y refuerzo\u201d (vacuna de prote\u00edna y vector viral) hizo posible obtener una protecci\u00f3n del 31 % contra la infecci\u00f3n.
\u2013 El estudio de los correlatos de protecci\u00f3n, en este ensayo, mostr\u00f3 que la protecci\u00f3n parec\u00eda estar basada en la inducci\u00f3n de anticuerpos no neutralizantes dirigidos contra el bucle V1\/V2 de la prote\u00edna Env, estos anticuerpos con actividad ADCC.
\u2013 Desafortunadamente, los ensayos de fase IIb\/III (HVTN702 y HVTN705) realizados en \u00c1frica no pudieron confirmar los resultados obtenidos en el ensayo RV144. Actualmente se est\u00e1n analizando las razones exactas de estos fallos.
\u2013 La descripci\u00f3n de los mecanismos que contribuyen a la inducci\u00f3n de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro post-infecci\u00f3n ha permitido la conceptualizaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos dirigidos a la inducci\u00f3n de dichos anticuerpos post-vacunaci\u00f3n.
<\/p>\n\n\n\n
La prueba tailandesa RV144 y las pruebas posteriores a Tailandia<\/h2>\n\n\n\n
En 2009, por primera vez, un ensayo de vacunaci\u00f3n anti-VIH realizado en Tailandia, el ensayo RV144, mostr\u00f3 resultados positivos con un efecto protector del 31,2% al final del ensayo, es decir, 3 a\u00f1os despu\u00e9s de la \u00faltima vacunaci\u00f3n, y 61 % 1 a\u00f1o despu\u00e9s de este . Si bien varios ensayos anteriores se hab\u00edan basado \u00fanicamente en el uso de prote\u00ednas de la envoltura , la estrategia de la vacuna utilizada en el ensayo RV144 se bas\u00f3 en una combinaci\u00f3n heter\u00f3loga de \u201cprimaci\u00f3n-refuerzo\u201d y la prote\u00edna AIDSVAX B\/E ya utilizada en la prueba VAX003 , as\u00ed como un vector viral del tipo poxvirus (ALVAC-HIV\u2014vCP2438) que codifica las prote\u00ednas Gag, Pol y Env (ver tabla I)<\/em><\/strong> . <\/p>\n\n\n\n Esta combinaci\u00f3n pudo inducir una amplia respuesta inmune adaptativa, que combin\u00f3 una respuesta celular a trav\u00e9s del vector viral y una respuesta humoral a trav\u00e9s del uso de una prote\u00edna de envoltura. Este importante ensayo en t\u00e9rminos del n\u00famero de voluntarios incluidos no hab\u00eda sido dise\u00f1ado para analizar la respuesta inmune en detalle. Los resultados alentadores obtenidos han llevado, por un lado, a intentar describir mejor uno o m\u00e1s posibles correlatos de protecci\u00f3n y, por otro lado, a mejorar la estrategia de vacunaci\u00f3n para aumentar la tasa y\/o la duraci\u00f3n de la protecci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n Entre los diversos par\u00e1metros inmunol\u00f3gicos analizados en el ensayo RV144, 2 mostraron inicialmente una correlaci\u00f3n con la infecci\u00f3n: el nivel de IgA anti-Env circulante se correlacion\u00f3 positivamente con la infecci\u00f3n y el nivel de anticuerpos anti-V1\/V2 de Env se correlacion\u00f3 negativamente con la infecci\u00f3n. Para establecer la relevancia de este \u00faltimo marcador, se realizaron estudios gen\u00e9ticos virol\u00f3gicos (estudios Sieve) <\/em> en las cepas virales de los pacientes de los grupos vacuna y placebo . Demostraron que las cepas de VIH-1 que correspond\u00edan a la secuencia de la vacuna y que conten\u00edan una lisina en la posici\u00f3n 169 del dominio V2 parec\u00edan bloqueadas por la vacunaci\u00f3n, lo que confirma el importante papel de los anticuerpos anti-V1\/V2 en protecci\u00f3n Estos anticuerpos tambi\u00e9n han demostrado ser activos a trav\u00e9s de su actividad ADCC. Como los ensayos VAX003 y VAX004 utilizan prote\u00ednas de envoltura similares (ver Tabla I)<\/em><\/strong> , los resultados inmunol\u00f3gicos obtenidos en estos ensayos se compararon con los del ensayo RV144 para determinar la relevancia de los correlatos de protecci\u00f3n. A partir de estos an\u00e1lisis se pudo determinar que el subtipo de anticuerpo anti-V1\/V2 \u2013IgG3 en este caso\u2013 parec\u00eda ser m\u00e1s determinante que la tasa. Esto debe compararse con la capacidad de IgG3 para unirse al receptor del fragmento Fcg y unirse al complemento, par\u00e1metros asociados con la protecci\u00f3n contra otras infecciones virales. Otros marcadores tambi\u00e9n se han relacionado en estudios posteriores con la protecci\u00f3n en el ensayo RV144, como los anticuerpos anti-V3 y la puntuaci\u00f3n polifuncional de las respuestas de los linfocitos T. Aunque quedan muchas preguntas sobre la validez de estos correlatos de protecci\u00f3n, los resultados cl\u00ednicos obtenidos han llevado a la b\u00fasqueda de ensayos cl\u00ednicos con el mismo tipo de estrategia vacunal. <\/p>\n\n\n\n El objetivo del ensayo HVTN 305 fue evaluar la posibilidad de recordar respuestas anamn\u00e9sicas en voluntarios que hab\u00edan participado en el ensayo RV144, 6 a 8 a\u00f1os despu\u00e9s de su \u00faltima vacunaci\u00f3n. Se formaron tres grupos, recibiendo, con 24 semanas de diferencia, 1 \u00f3 2 vacunas RV144 (Tabla I)<\/em><\/strong> . Se observ\u00f3 que un refuerzo con la prote\u00edna AIDSVAX B\/E sola o en combinaci\u00f3n con ALVAC-HIV aument\u00f3 significativamente el nivel de anticuerpos anti-V1\/V2 . Sin embargo, este efecto fue de corta duraci\u00f3n y el recuerdo posterior no aument\u00f3 su magnitud. El ensayo HVTN 306 permiti\u00f3 incluir nuevos voluntarios que recibieron el mismo esquema vacunal que el del ensayo RV144, al que se a\u00f1adi\u00f3 un refuerzo adicional a M12, M15 o M18, con las 2 vacunas (tabla I)<\/em><\/strong> . En general, el ensayo mostr\u00f3 que estos refuerzos mantuvieron y aumentaron las respuestas inmunitarias espec\u00edficas Pitisuttithum P et al. Refuerzo tard\u00edo del r\u00e9gimen RV144 con AIDSVAX B\/E y ALVAC-HIV en voluntarios tailandeses no infectados por el VIH: un ensayo controlado aleatorio doble ciego. Lancet HIV 2020;7(4):e238-48. <\/em>.<\/p>\n\n\n\n El primer ensayo, HVTN 097, tuvo como objetivo estudiar la respuesta inmunol\u00f3gica en la poblaci\u00f3n africana con el mismo dise\u00f1o que el ensayo RV144 (Tabla I)<\/em><\/strong> . Este r\u00e9gimen indujo respuestas de c\u00e9lulas T CD4+ espec\u00edficas de Env, anticuerpos anti-V1\/V2, particularmente IgG3, y respuestas similares a ADCC significativamente m\u00e1s altas que las incluidas en el ensayo RV144 . El siguiente paso (ensayo HVTN 100) fue estudiar la inmunogenicidad del mismo tipo de estrategia vacunal de sensibilizaci\u00f3n y refuerzo utilizando el subtipo C en lugar del subtipo E (tabla I) <\/em><\/strong> Sin embargo, cabe se\u00f1alar que, en este ensayo, la dosis de prote\u00edna de la envoltura fue menor que la del ensayo RV144, que el adyuvante combinado con esta prote\u00edna fue aqu\u00ed MF59 y ya no aluminio, y que, siguiendo los resultados del RV306 prueba, se introdujo un refuerzo tard\u00edo en M12 (tabla I)<\/em><\/strong>. Esta combinaci\u00f3n de vacunas indujo una mayor frecuencia de respuestas anti-Env, en particular IgG3, y respuestas de c\u00e9lulas T CD4+ significativamente m\u00e1s altas en comparaci\u00f3n con lo que se observ\u00f3 en RV144. Dado que la respuesta de IgG super\u00f3 el umbral esperado del 63 % requerido para una eficacia de la vacuna del 50 % (calculado mediante un modelo de correlaci\u00f3n de protecci\u00f3n V1\/V2), los resultados de este ensayo proporcionaron una base para la implementaci\u00f3n del ensayo de fase IIb HVTN 702. las vacunas utilizadas en este ensayo fueron las mismas que las del ensayo HVTN 100 (Tabla I)<\/em><\/strong> . Se detuvo el 23 de enero de 2020 luego de un an\u00e1lisis intermedio que mostr\u00f3 que la estrategia era ineficaz, siendo el n\u00famero de infecciones id\u00e9ntico en los 2 grupos. Se han propuesto varias explicaciones para analizar la diferencia de eficacia entre los ensayos RV144 y HVTN 702. La primera fue inmunol\u00f3gica. Efectivamente, los estudios realizados en el modelo SIV demostraron que, si bien la combinaci\u00f3n de vacunas utilizada en HVTN 702 s\u00ed indujo la respuesta inmunol\u00f3gica sist\u00e9mica esperada, no se asoci\u00f3 con la protecci\u00f3n frente a la infecci\u00f3n, a diferencia de la correspondiente al ensayo RV144. Los autores de este estudio demostraron que las respuestas mucosas inducidas por los 2 tipos de combinaciones de vacunas eran diferentes, asoci\u00e1ndose la protecci\u00f3n inducida por las vacunas RV144 en particular con la inducci\u00f3n de c\u00e9lulas linfoides digestivas innatas, que producen interleucina-17, as\u00ed como la de IgG mucosal anti-V2 de gp120, siendo la diferencia entre las 2 dietas para los autores relacionarla con el cambio de adyuvante. La menor cantidad de ant\u00edgeno proteico (ver arriba) tambi\u00e9n se ha mencionado como un elemento que puede explicar una menor eficacia. La \u00faltima explicaci\u00f3n se refer\u00eda a la diferencia en la incidencia de infecci\u00f3n en las diferentes poblaciones de voluntarios: 0,28% por 100 a\u00f1os-persona en el ensayo RV144 comparado con 4% en mujeres y 1% en hombres en el ensayo HVTN 702. \u201cPuede ser que la protecci\u00f3n se haya excedido por completo\u201d (Anthony Fauci).<\/p>\n\n\n\n Las estrategias heter\u00f3logas prime-boost del tipo RV144 tambi\u00e9n han sido seguidas por el laboratorio Janssen, que desde hace varios a\u00f1os desarrolla una vacuna de vector viral basada en adenovirus. Esta vacuna se basa en el uso de un adenovirus del serotipo 26 incompetente para replicarse en humanos por la deleci\u00f3n del gen E1, insert\u00e1ndose a nivel de esta regi\u00f3n el gen que codifica el ant\u00edgeno vacunal. Este vector utilizado en el desarrollo de varias vacunas \u2013VIH, RSV, Zika, malaria\u2013 es el de la vacuna anti-\u00c9bola. En el modelo NHP, los ajustes en el tiempo permitieron pasar de una protecci\u00f3n inicial del 18% usando solo este vector a una protecci\u00f3n del 66% en asociaci\u00f3n prime-boost con una vacuna proteica. Adem\u00e1s de estas particulares caracter\u00edsticas inmunol\u00f3gicas, la vacuna anti-VIH Ad26 desarrollada por Janssen tiene la particularidad de permitir la expresi\u00f3n de ant\u00edgenos vacunales mosaico. As\u00ed, este vector no incluye, como el ALVAC de las pruebas anteriores, regiones enteras del genoma viral que codifican para Pol, Gag o Env, sino fragmentos m\u00e1s peque\u00f1os de diferentes subtipos del virus, generados tras an\u00e1lisis bioinform\u00e1ticos, con el fin de producir prote\u00ednas. que contiene el n\u00famero m\u00e1ximo de ep\u00edtopos de c\u00e9lulas T potenciales.<\/p>\n\n\n\n La prote\u00edna de la cubierta usada en combinaci\u00f3n con este vector tambi\u00e9n es diferente, disponible en forma trim\u00e9rica (cf. infra) y tambi\u00e9n en forma de mosaico que comprende diferentes subtipos (Tabla II)<\/em><\/strong> . Si bien estas vacunas han demostrado su relevancia en ensayos de desaf\u00edo viral en animales y en ensayos de fase I\/II en humanos, los resultados preliminares del primero de los 2 ensayos de fase IIb realizados con esta estrategia, HVTN 705 (tabla II), <\/em><\/strong> acaban de se han comunicado y son decepcionantes, la vacunacion no trae ningun beneficio. Sin embargo, el ensayo HVTN 706 contin\u00faa y los resultados de este ensayo se esperan para 2024.<\/p>\n\n\n\n El \u00faltimo ensayo de fase II\/III que sigue al ensayo RV144 es el ensayo PrEPVacc. Si esto es parte de la misma l\u00f3gica de inducci\u00f3n de protecci\u00f3n basada en la inducci\u00f3n de anticuerpos neutralizantes y basada en el uso del mismo tipo de ant\u00edgenos, estos ser\u00e1n expresados \u200b\u200bpor diferentes plataformas y administrados en tiempos diferentes. Con base en los resultados anteriores, los patrocinadores de este ensayo propusieron el uso de una vacuna de ADN para reemplazar el vector viral y la coadministraci\u00f3n de la vacuna proteica con \u00e9l (Tabla II)<\/em><\/strong> . Los resultados de un ensayo de fase II permitieron demostrar, en particular, que la coadministraci\u00f3n de vacunas proteicas permit\u00eda obtener anti-V1\/V2 anti-V1\/V2 m\u00e1s r\u00e1pidamente y durante un per\u00edodo de tiempo m\u00e1s prolongado. Este ensayo tambi\u00e9n pretende dar respuesta al problema del grupo placebo y la necesaria administraci\u00f3n de la PrEP introduci\u00e9ndola sistem\u00e1ticamente desde S0 hasta S26 (tabla II)<\/em><\/strong> .<\/p>\n\n\n\n Por importantes que sean estas estrategias, no conducen a la inducci\u00f3n de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro, la \u00fanica forma de garantizar una protecci\u00f3n significativa a nivel individual. El trabajo realizado en cohortes de sujetos con riesgo de infecci\u00f3n ha demostrado que los anticuerpos contra el VIH-1 ampliamente neutralizantes<\/em>, bNAb), capaz de bloquear la infecci\u00f3n de m\u00e1s del 90 al 95% de las cepas virales, apareci\u00f3 en el 1% de las personas infectadas con el VIH-1. El an\u00e1lisis de la generaci\u00f3n post-infecci\u00f3n de estos anticuerpos ha permitido contemplar la realizaci\u00f3n de estudios vacunales encaminados a inducirlos in vivo, primero en animales y ahora en humanos. Para ello, fue necesario definir la naturaleza de los ant\u00edgenos para mejorar su estructura. Ahora sabemos que estos anticuerpos se generan despu\u00e9s de una interacci\u00f3n entre el virus y la respuesta de los linfocitos B, las modificaciones de uno afectan la maduraci\u00f3n del otro y viceversa. Por tanto, el uso de un solo ant\u00edgeno, en este caso una prote\u00edna de la envoltura, no es suficiente para inducir la maduraci\u00f3n de los linfocitos B capaces de producirlos. Por lo tanto, el primer punto crucial fue el de la caracterizaci\u00f3n de los ant\u00edgenos, dice germline<\/em>, capaz de movilizar linfocitos B v\u00edrgenes capaces de dar lugar, despu\u00e9s de la maduraci\u00f3n, a las c\u00e9lulas productoras de estos anticuerpos. El segundo punto es el necesario uso sucesivo de varios ant\u00edgenos diferentes pero similares para imitar lo que ocurre durante la infecci\u00f3n. En cuanto a la estructura de las prote\u00ednas, se mejor\u00f3 claramente la inmunogenicidad de las prote\u00ednas de la cubierta al obtener una estructura trim\u00e9rica, que es la que suele estar presente en la superficie de los viriones. Esto ha sido posible gracias a la creaci\u00f3n de puentes disulfuro entre las prote\u00ednas de la envoltura, lo que permite obtener unas prote\u00ednas denominadas SOSIP. Finalmente, el trabajo sobre modificaciones de la glicosilaci\u00f3n de las prote\u00ednas de la envoltura permite modificar y ocultar ep\u00edtopos potencialmente distractores. Si esta l\u00ednea de investigaci\u00f3n est\u00e1 menos avanzada a nivel cl\u00ednico, un ensayo de fase I, con muchas esperanzas, que combina la vacunaci\u00f3n con vacunas de ARNm que codifican las prote\u00ednas eOD-GT8 60mer (germline) con la que codifica Core-g28v2 60mer (boost ) prote\u00edna, recientemente introducida (NCT05001373).<\/p>\n\n\n\n El desarrollo de una vacuna contra el VIH sigue siendo una tarea compleja debido a la naturaleza misma de la infecci\u00f3n, que en el pasado ha estado plagada de esperanzas y decepciones. <\/strong>Actualmente, la v\u00eda m\u00e1s prometedora es la inducci\u00f3n de anticuerpos de amplio espectro. Deber\u00eda verse impulsado por el \u00e9xito de la vacuna anti -Covid-19 , que ha permitido validar la relevancia de las nuevas plataformas de vacunas, que ma\u00f1ana ser\u00e1n un activo para toda la investigaci\u00f3n de vacunas.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Aunque las nuevas infecciones por el VIH se han reducido a la mitad desde el pico de 1997, los datos recientes muestran que el n\u00famero de personas infectadas seguir\u00e1 aumentando a menos que se implementen estrategias preventivas m\u00e1s eficaces. Al contrario de lo que sucedi\u00f3 con la vacuna anti-Covid-19, los problemas de una vacuna anti-VIH se relacionan menos con la cuesti\u00f3n … <\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"om_disable_all_campaigns":false,"_monsterinsights_skip_tracking":false},"categories":[1],"tags":[],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/55"}],"collection":[{"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=55"}],"version-history":[{"count":3,"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/55\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":58,"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/55\/revisions\/58"}],"wp:attachment":[{"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=55"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=55"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"http:\/\/wikivih.org\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=55"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}![\"\"](\"https:\/\/vih.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/Tableau-1.jpg\")
Los correlatos de protecci\u00f3n del ensayo RV144: el papel de los anticuerpos no neutralizantes<\/h3>\n\n\n\n
Los ensayos de refuerzo posteriores a RV144: ensayos HVTN 305 y HVTN 306<\/h3>\n\n\n\n
Ensayos posteriores a RV144 realizados en \u00c1frica: ensayos HVTN 097, 100 y 702<\/h3>\n\n\n\n
Ensayos de vacunaci\u00f3n en mosaico: ensayos HVTN 705 y 706<\/h3>\n\n\n\n
![\"\"](\"https:\/\/vih.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/tableau-2.jpg\")
Ensayos posteriores a Tailandia con diferentes vectores: el ensayo PrEPVacc<\/h3>\n\n\n\n
La pista de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro<\/h2>\n\n\n\n
\u00bfQu\u00e9 esperar para ma\u00f1ana?<\/h2>\n\n\n\n